百日咳全球复燃，已现死亡病例：打了疫苗为何仍被病原体找上门？

百日咳发病年龄段已从单一婴幼儿转变为各年龄段，其中6月龄以下的婴儿和青少年（成人）病例的增长最快。图文无关。视觉中国 | 图

起初，可乐只是睡觉时偶尔咳两声，此后咳声逐渐变多，一连串检测排除了支原体、流感，咳到第15天时，上小学一年级的可乐确诊了百日咳。

在可乐妈妈心里，百日咳是个略显陌生的名字——这是由百日咳鲍特菌引起的急性呼吸道传染病，为国内法定报告的乙类传染病。病如其名，典型病例可表现为持续2-3个月的咳嗽。其英文名之一“WHOoping cough”诠释了它的特征——剧烈的咳嗽。

从2022年疫情后期开始，上海卓正医疗儿科医生严虎就感到百日咳散发病例变多了。进入2024年，“确诊的百日咳病例明显增多，尤其是3月后”，他跟上海其他儿童呼吸专科和儿内科门诊的医生沟通后发现，“大家都感觉百日咳患者在增多。”

国家疾控局公布的《全国法定传染病疫情概况》显示，2024年1-2月，百日咳发病数为32380例，死亡13例，2023年同期则仅有发病数1421例，增长近22倍。

同样的情况发生在全球多国。菲律宾卫生部3月27日发布的数据显示，2024年菲全国已报告40例百日咳死亡病例。英国卫生安全局（UKHSA）的数据显示，2024年1月英国百日咳确诊553例，而2023年全年确诊病例只有858例。英国上一个高峰年是2016年，近六千例确诊病例。英文中甚至有专门的词来描述这一现象——百日咳复燃（Pertussis Resurgence）。世界卫生组织（WHO）的数据显示，2022年全球各地区报告百日咳病例62646例，新冠疫情前的2015-2019年间，报告病例一直徘徊在14.5万到17.5万之间。

“当前我国百日咳防控需要引起高度重视，国家疾控局要开会专题研究免疫规划政策是不是要调整，是不是要加强，疫苗还需要有什么改变。”2024年3月23日，中国工程院院士、中国疾控中心主任沈洪兵在海南海口举行的2024疫苗与免疫大会上说。

两到五年周期性流行，发病从婴儿转为各年龄段

在严虎印象里，早期遇到的百日咳患者多是小婴儿，现在多集中在五六岁甚至10岁左右的学龄前以及学龄儿童。福州市儿童医院的一名医生也察觉，最近百日咳病例以学龄小孩和低月龄婴儿为主。

山东省疾病预防控制中心2024年1月发表的论文中公布的数据显示，2007-2022年，山东全省共报告百日咳病例26122例，发病率呈上升趋势，其中1岁以下病例数最多，占比超四成。

世卫组织（WHO）在2015年发布的百日咳立场文件中表明，百日咳发病年龄段已从单一婴幼儿转变为各年龄段，其中6月龄以下的婴儿和青少年（成人）病例的增长最快。

百日咳是一个古老的疾病，几十年以前，人们还想着能靠疫苗消灭这一古老疾病。美国疾病预防控制中心（CDC）的数据显示，20世纪40年代，百日咳疫苗刚刚引入时，每年病例超过10万，此后二十余年，逐年减少到不到万例。从20世纪80年代开始，病例数重新增加，2019年，在三剂次接种率达94%的情况下，美国确诊超过18000例。

中华预防医学会2021年发布的《中国百日咳行动计划专家共识》中也提到，2011年后，中国医疗卫生机构加强百日咳防治工作，部分省份积极开展监测工作，全国百日咳报告发病率呈上升趋势，2019年全国百日咳报告病例数超过３万例，与20世纪80年代末报告的水平相当。

WHO在其网站指出，百日咳疫情暴发有周期性迹象，大概每两到五年就会发生一次周期性流行，并且夏秋季节高发。从今年春天的现象来看，严虎感觉“这个周期好像要来了似的”。

英国巴斯大学生命科学系和米尔纳进化中心教授Andrew Preston告诉南方周末记者，新冠疫情带来的隔离措施让人们彼此接触变少，包括百日咳在内，许多呼吸道传染病发病率大幅下降，尽管包括英国在内的百日咳发病率上升，但如今的反弹只是恢复到疫情前水平。

容易漏诊，“卡他期”阻断传播更关键

对于大人而言，百日咳或许无足轻重，不过是身子难受，多咳几天，但危险的是，百日咳基本传染数（R0值，一个人传染的人数平均值）为5-17，我们熟知的奥密克戎BA.2的R0值为9左右。

“二孩、三孩家庭，一个4-6岁的孩子得了百日咳，如果小宝刚刚出生，大宝很可能传染给小宝宝。”严虎就曾遇到过这样的案例。低月龄婴儿感染百日咳更易发生重症和死亡，管理非常棘手。

福州肺科医院结核科主任陈晓红告诉南方周末记者，百日咳受重视的原因在于，婴儿在严重的情况下会出现其他并发症，有可能导致呕吐、误吸，甚至呼吸暂停和惊厥。

国家卫生健康委发布的《百日咳诊疗方案（2023 年版）》(以下简称《诊疗方案》)提到，百日咳潜伏期一般为7-14天，在最初1-2周的“卡他期”表现为流涕、打喷嚏、流泪、咽痛、阵发性咳嗽等上呼吸道感染症状。因为与普通感冒类似，许多家长和医生没有在意。但是，这段时期是排菌量高峰，具有极强的传染性。

这也让百日咳容易被漏诊。山东省疾控中心的统计数据显示，2022年，百日咳患者就诊和发病时间间隔7-13天和14天及以上的患者分别占比31.60%和34.77%。许多患者，包括可乐，在确诊时可能已经过了“卡他期”。

严虎说，“卡他期”症状不明显，需要靠核酸检测或测序明确诊断，但百日咳核酸检测和测序技术在中国没有普及，容易延误最佳治疗时间。陈晓红也表示，因为临床症状相似，治疗方案也类似，如果不是典型症状，可能不会专门检测。

“卡他期”之后是可持续2-6周的“痉咳期”，尤其在睡眠时，痉挛性咳嗽更为突出。能及时确诊的话，不仅可以及时用药，阻断传播，避免进入痉咳期，还能让密切接触者尽早进行暴露后预防。

根据《诊疗方案》，未全程接种含百日咳成分疫苗的婴幼儿、家庭内和托幼机构的密切接触者等，应当在暴露后 21 天内（尽可能在暴露后1-2周内）接受药物预防或者紧急接种疫苗预防。

抗体水平随着年龄增长不断减弱

可乐妈妈疑惑的是，孩子已经打了4针百白破疫苗（一种三联疫苗，包含百日咳、白喉、破伤风），为什么还被百日咳找上门来？

百日咳疫苗有全细胞（wP）疫苗和无细胞（aP）疫苗两种类型，全球从20世纪80年代开始，就以副作用更少的无细胞疫苗逐渐替代全细胞疫苗。中国从2007年起，逐步采用DTaP（无细胞百白破联合疫苗）替代DTwP（全细胞百白破联合疫苗），并于2013年完成替代。

“许多国家在改用无细胞疫苗后6至10年内百日咳明显复发，人们认为首要因素是疫苗免疫效果衰退。但这种情况已经持续了相当长一段时间，不太可能成为我们现在经历的（病例）上涨背后的一个重要因素。”Andrew Preston表示。

Andrew Preston担忧的是疫情干扰了常规疫苗接种。WHO的数据显示，1岁儿童百白破覆盖率2022年为85.6%，相比疫情前的2019年下降了3.1个百分点。他还观察到，一些人对疫苗的信心下降了。“如果未来几年百日咳的发病水平超过疫情之前，我不会感到惊讶。”

另一值得警惕的是，母传抗体暂不能为婴儿提供足够的免疫保护作用。前述山东省疾控中心的论文发现，3月龄以内儿童病例占比12.95%，即部分病例尚未达到起始接种月龄就发病。

中国现行百白破疫苗免疫程序为基础免疫3剂次（3、4、5 月龄），18-24月龄加强免疫1剂次，共四剂次。但接种后抗体水平会随着年龄增长不断减弱，上海市闵行区疾病预防控制中心在一篇论文中提到，不论自然感染或是接种疫苗，都不会形成永久性免疫保护，两者分别只能维持7～20年和4～12年的有限保护作用。

这与儿科医生在临床中的感受吻合：感染百日咳的人群集中在还没来得及打疫苗的3月龄以内婴儿以及疫苗保护力衰退的6岁以上儿童。

当地时间2023年11月29日，克罗地亚萨格勒布，一些年轻人在国家公共卫生研究所前排队，接受百日咳检测。视觉中国 | 图

孕期接种疫苗，6岁补种加强针

尽管百日咳疫苗的保护效果不如人愿，但依旧是“对战”百日咳的最佳办法。

据英国政府网站数据，2012年百日咳疫情期间，14名婴儿因确诊百日咳而死亡。疫情让人们意识到，婴儿在接种第一剂前尚有两个月空窗期，英国因此开始给孕妇接种疫苗，保护性抗体通过胎盘传递给婴儿。UKHSA的数据显示，孕妇接种疫苗对预防婴儿因百日咳死亡的效果达97%。

“证据显示，这种方法减少了新生儿感染，而且安全性好，当然所有疫苗都会给某些人带来小的风险。”Andrew Preston说，“非常年幼的婴儿是风险最大的群体，并且仍有很大的空间继续提高疫苗接种率。 ”

荷兰拉德堡德大学医学中心助理教授Dimitri Diavatopoulos也向南方周末记者指出，在百日咳传播严重的情况下，孕期接种疫苗是一项值得考虑的重要策略。WHO在百日咳立场文件中表示，目前已使用无细胞疫苗的国家应考虑增加加强针，或在百日咳复发时进行母体免疫。

就国内来看，2010年葛兰素史克青少年及成人用百白破疫苗曾短暂上市并退出后，一直缺乏为6岁以上儿童接种的剂型。关注疫苗科普近13年的陶黎纳建议，应当对百日咳的免疫规划进行调整，一方面将百白破疫苗的首剂次提前至2月龄，与国际接轨，另一方面孩子在6岁时可以补种一次加强针。

需要指出的是，百白破疫苗给6岁以上人群使用时，百白破中的“白喉”需要减量，不然会有较大不良反应，因此需要重新研制疫苗。

目前国内使用的百白破疫苗为共纯化工艺，这好比在“八宝粥”中滤出不需要的豆子，剩下抗原在液体中。陶黎纳解释，共纯化工艺的问题在于疫苗中的种类和含量无法精准测量，处于“混沌”状态，而组分是将有保护作用的抗原提纯，精准定量。“组分疫苗也处于探索阶段，虽然在科学性上优异，强于共纯化，但它的效果是不是真的碾压共纯化（工艺）呢，目前也没有看到这样的证据。”

成人也需要接种加强针

在陶黎纳看来，要达到好的预防效果，成人也需要每10年左右接种一次加强针。但可预见的是，即便面向青少年及成人的百白破疫苗问世，作为自费疫苗，成人接种比例或许也不高。

北京大学公共卫生学院教授崔富强对此建议，从国家层面成立技术工作组，共同对联合疫苗应用和现有免疫规划程序进行评估，提前布局国家免疫规划的发展方向，以此发挥市场塑形作用，指导企业研发管线的布局，给企业研发和生产联合疫苗提供动力和稳定的预期，推动联合疫苗的国产化，增加市场供给。

好消息是，康希诺官网2023年12月宣布，其青少年及成人用组分百白破联合疫苗I期临床完成首例受试者入组。

疫苗科研也有一些新进展。发表在《自然通讯》上的一篇论文发现，青少年接种白喉-破伤风-无细胞百日咳-灭活脊髓灰质炎病毒四联疫苗（Tdap-IPV）后，IPV（灭活脊髓灰质炎病毒）作为佐剂，改善了联合疫苗中对百日咳的抗体反应。

该研究通讯作者Dimitri Diavatopoulos提醒南方周末记者，这项研究没有进行随机临床试验，还难以将其转化为真实临床疗效。“尽管将 IPV纳入百日咳加强疫苗可能有助于提高保护力，但IPV的全球供应受限，可能不是一个可行的选择。更好的长期策略是专注发现与IPV同等甚至更有效、更便宜且容易获得的佐剂。”

Andrew Preston介绍，目前有一种减毒的、粘膜传递的百日咳活疫苗已被证明是安全的，并在实验中产生了高水平的保护性免疫力。他还注意到，目前已有一些科学家尝试使用mRNA平台设计新的百日咳疫苗。

提高检出率，防止药物耐药性

华北某省的疾控中心的一位人士用“冰川效应”形容百日咳疫情。他告诉南方周末记者，最开始，天津市疾控中心看国外文献时，发现了“百日咳再现”这一问题，从科研考量开始监测，他们引进PCR技术（聚合酶链式反应），加强了百日咳的检测能力。

该经验随后被上海、山东、浙江等省份借鉴，并专门发文加强监测，海底冰川逐渐显现。上述疾控中心人士指出，国内百日咳病例增加的原因除了疫情后病例增多，另一方面是监测范围变广。

东部某地疾控中心的一位人士告诉南方周末记者，为了应对基层医院上报积极性不高的问题，当地会要求哨点医院儿科及社区卫生服务中心每年至少提交一定数量的疑似病例样本，由疾控完成核酸检测，“我们觉得还是要把问题反映出来。”

相比之前方案，2023 年版《诊疗方案》在确诊中增加了“百日咳鲍特菌核酸检测阳性”一项，进行核酸检测的机构增多，也提高了检出率。

《诊疗方案》同时提到，鉴于国内百日咳鲍特菌对大环内酯类抗菌药耐药率高，部分人群可使用复方磺胺甲噁唑。严虎指出，从前百日咳使用大环内酯类药物，例如阿奇霉素、红霉素等，效果良好，但目前流行的百日咳鲍特菌可能有超过2/3的耐药率。“所以，对基层医生来说，接下来不仅要尽早识别百日咳，而且要熟悉复方磺胺甲噁唑的适用人群和使用方法，以应对可能增多的百日咳病例。”

据菲律宾通讯社报道，百日咳病例增多之后，菲律宾卫生部呼吁公众冷静，并正与地方政府部门讨论加强监测和实施更积极的常规免疫。英国卫生安全局也调整了百日咳病例报告周期，以便及时提供发病率信息，帮助当地公共卫生团队应对疫情。

就目前而言，Andrew Preston对百日咳认知很清醒——百日咳疫苗并不能产生经典的群体免疫。

Dimitri Diavatopoulos也指出，如果为了有效控制百日咳疫情，可能需要在一生中定期接种疫苗。“我们显然需要新的百日咳疫苗提供更持久的保护，下一代疫苗中应当含有更广泛的百日咳抗原和能够产生更持久保护的佐剂。”

?南方周末记者 宋炳晨 南方周末实习生 谭梓莜

责编 曹海东